Stalevo 150/37,5/200mg Comp 100x 150mg Pip

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik - Stalevo mag niet worden gebruikt voor de behandeling van door geneesmiddelen geïnduceerde extrapiramidale reacties. - Stalevo-therapie moet zorgvuldig worden toegediend bij patiënten met een ischemische hartziekte, een ernstige cardiovasculaire of pulmonale ziekte, bronchiale astma, nier- of endocriene ziekte, een voorgeschiedenis van ulcus pepticum of een voorgeschiedenis van convulsies. - Bij patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct met een residuale atriale, nodale of ventriculaire aritmie moet de hartfunctie tijdens de periode waarin de eerste dosisaanpassingen plaatsvinden bijzonder zorgvuldig worden bewaakt. - Alle patiënten die met Stalevo worden behandeld moeten zorgvuldig worden bewaakt op het ontwikkelen van mentale veranderingen, een depressie met suïcidale neigingen en ander ernstig antisociaal gedrag. Patiënten die in het verleden een psychose hebben doorgemaakt of momenteel psychotisch zijn, moeten met de nodige voorzichtigheid worden behandeld. - Gelijktijdige toediening van antipsychotica met dopaminereceptorblokkerende eigenschappen, met name D2-receptorantagonisten, moet voorzichtig geschieden en de patiënt moet zorgvuldig worden geobserveerd op het wegvallen van de antiparkinsonwerking en op verergering van de symptomen van de ziekte van Parkinson. - Patiënten met een chronische openhoekglaucoom kunnen met de nodige voorzichtigheid met Stalevo worden behandeld, mits de intraoculaire druk goed wordt bewaakt en de patiënt zorgvuldig wordt gecontroleerd op veranderingen in de intraoculaire druk. - Stalevo kan een orthostatische hypotensie veroorzaken. Daarom moet Stalevo met de nodige voorzichtigheid worden gegeven aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken, die orthostatische hypotensie kunnen veroorzaken. - Het gebruik van entacapon in combinatie met levodopa is bij patiënten met de ziekte van Parkinson in verband gebracht met slaperigheid en plotseling in slaap vallen. Bij het autorijden of het bedienen van machines is voorzichtigheid dan ook geboden (zie rubriek 4.7). - In klinisch onderzoek kwamen dopaminerge bijwerkingen, zoals dyskinesieën, bij patiënten die met entacapon en dopamineagonisten (zoals bromocriptine), selegiline of amantadine werden behandeld, méér voor dan bij patiënten die een placebo met dezelfde combinatie ontvingen. De doses van andere antiparkinsongeneesmiddelen moeten mogelijk worden aangepast, wanneer de behandeling met Stalevo in de plaats komt van de huidige behandeling bij een patiënt die momenteel niet met entacapon wordt behandeld. - In zeldzame gevallen werd rabdomyolyse als gevolg van ernstige dyskinesieën of maligne neurolepticasyndroom (MNS) waargenomen bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Daarom moet elke abrupte vermindering van de dosis of het staken van de toediening van levodopa zorgvuldig worden geobserveerd, met name bij patiënten die ook neuroleptica ontvangen. MNS, inclusief rabdomyolyse en hyperthermie, wordt gekenmerkt door motorische symptomen (rigiditeit, myoclonus, tremor), veranderingen in de mentale gesteldheid (bijvoorbeeld agitatie, verwarring, coma), hyperthermie, autonome dysfunctie (tachycardie, labiele bloeddruk) en verhoogde creatinefosfokinase in serum. In individuele gevallen is het mogelijk dat slechts enkele van deze symptomen en/of bevindingen duidelijk aanwezig zijn. De vroege diagnose is belangrijk voor een juiste behandeling van MNS. Na het plotseling staken van antiparkinsonmiddelen is een syndroom gemeld dat lijkt op het maligne neurolepticasyndroom inclusief spierrigiditeit, een verhoogde lichaamstemperatuur, mentale veranderingen en een verhoogde creatinefosfokinase in serum. Bij gecontroleerd onderzoek waarin behandeling met entacapon abrupt werd gestaakt zijn noch MNS, noch rabdomyolyse gerapporteerd in relatie tot de behandeling met entacapon. Sinds entacapon op de markt is gebracht zijn geïsoleerde gevallen van MNS gemeld, met name na abrupt verlagen of staken van entacapon en andere gelijktijdig gebruikte dopaminerge geneesmiddelen. Indien dit toch noodzakelijk wordt geacht moet de vervanging van Stalevo door levodopa en DDC-remmer zonder entacapon of een andere dopaminerge behandeling langzaam plaatsvinden en is mogelijk een verhoging van de dosis levodopa noodzakelijk. - Indien algehele anesthesie noodzakelijk is, dan kan de behandeling met Stalevo doorgaan zolang het de patiënt is toegestaan vocht en geneesmiddelen oraal in te nemen. Indien de behandeling tijdelijk is gestopt, dan kan het gebruik van Stalevo met dezelfde dagelijkse dosis worden hervat zodra weer orale geneesmiddelen kunnen worden ingenomen. - Het verdient aanbeveling tijdens langdurig gebruik van Stalevo periodiek de lever- en nierfunctie en de hematopoëtische en cardiovasculaire functie te controleren. - Bij patiënten die last hebben van diarree wordt aanbevolen het gewicht te blijven controleren om een mogelijk overmatig gewichtsverlies te vermijden. Langdurige of persisterende diarree optredend tijdens gebruik van entacapon kan een teken van colitis zijn. In geval van langdurige of persisterende diarree dient het gebruik van het geneesmiddel stopgezet te worden en dienen een aangepaste medische behandeling en onderzoeken overwogen te worden. - Patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op het ontstaan van stoornissen in de impulsbeheersing. Patiënten en verzorgers dienen erop geattendeerd te worden dat in het gedrag van patiënten die behandeld worden met dopamine-agonisten en/of andere dopaminerge behandelingen die levodopa bevatten, zoals Stalevo, symptomen van een stoornis in de impulsbeheersing kunnen optreden, waaronder pathologisch gokken, verhoogd libido, hyperseksualiteit, compulsief geld uitgeven of koopgedrag, eetbuien en compulsief eetgedrag. Als dergelijke symptomen zich ontwikkelen wordt aanbevolen de behandeling te heroverwegen. - Dopaminedysregulatiesyndroom (DDS) is een verslavingsstoornis die leidt tot overmatig gebruik van het geneesmiddel en die werd waargenomen bij sommige patiënten die behandeld werden met carbidopa/levodopa. Voor aanvang van de behandeling, moeten patiënten en verzorgers worden gewaarschuwd voor het mogelijke risico op het ontwikkelen van DDS (zie ook rubriek 4.8). - Bij patiënten die binnen een relatief korte tijd een progressieve anorexia, asthenie en gewichtsverlies ervaren, moet een algemene medische beoordeling inclusief onderzoek naar de leverfunctie worden overwogen. - Levodopa/carbidopa kan vals-positieve uitslagen geven als een urinestrip wordt gebruikt voor het testen van ketonen in urine en deze reactie verandert niet als het urinemonster wordt gekookt. Het gebruik van glucose-oxidasemethoden kan vals-negatieve uitslagen voor glycosurie geven. - Stalevo bevat sucrose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. - Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg bevat 2,6 mg natrium per tablet. De maximale aanbevolen dagelijkse dosis (10 tabletten) bevat 26 mg natrium, wat overeenkomt met 1,3% van de door het WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene. - Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg en 200 mg/50 mg/200 mg filmomhulde tabletten bevatten minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per maximale aanbevolen dagelijkse dosis, dat wil zeggen in wezen "natriumvrij".

Stalevo bevat drie werkzame bestanddelen (levodopa, carbidopa en entacapon) in één filmomhulde tablet. Stalevo wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.

De ziekte van Parkinson wordt veroorzaakt door een laag niveau van de stof dopamine in de hersenen. Levodopa verhoogt de hoeveelheid dopamine en vermindert daardoor de verschijnselen van de ziekte van Parkinson. Carbidopa en entacapon versterken de antiparkinsonwerking van levodopa.

• De werkzame stoffen in dit middel zijn levodopa, carbidopa en entacapon.
• Elke Stalevo-tablet 50 mg/12,5 mg/200 mg bevat 50 mg levodopa, 12,5 mg carbidopa en 200 mg entacapon.
• De andere stoffen in de tabletkern zijn croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat, maïszetmeel, mannitol (E421) en povidon (E1201).
• De stoffen in de filmomhulling zijn glycerol (85 procent) (E422), hypromellose, magnesiumstearaat, polysorbaat 80, rood ijzeroxide (E172), sucrose, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Andere antiparkinsongeneesmiddelen: tot op heden zijn er geen aanwijzingen voor interacties die het gelijktijdig gebruik van standaard antiparkinsongeneesmiddelen met behandeling met Stalevo uitsluiten. In een hoge dosis kan entacapon een invloed uitoefenen op de resorptie van carbidopa. Er is echter bij het aanbevolen behandelingsschema geen interactie met carbidopa waargenomen (tot maximaal 10 maal daags 200 mg entacapon). Bij patiënten met de ziekte van Parkinson die met levodopa/DDC-remmer werden behandeld zijn in onderzoeken met herhaalde doses de interacties tussen entacapon en selegiline onderzocht en daarbij werd geen interactie waargenomen. Indien het samen met Stalevo wordt gebruikt, dan mag de dagelijkse dosis selegiline niet hoger zijn dan 10 mg. Er moet voorzichtigheid worden betracht als de volgende werkzame stoffen tegelijkertijd met een behandeling met levodopa worden toegediend. Antihypertensiva: indien levodopa aan de behandeling van patiënten die al antihypertensiva gebruiken, wordt toegevoegd, dan kan symptomatische posturale hypotensie optreden. Er kan een aanpassing van de dosis van het antihypertensivum noodzakelijk zijn. Antidepressiva: in zeldzame gevallen zijn bijwerkingen als hypertensie en dyskinesie gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik van tricyclische antidepressiva en levodopa/carbidopa. In onderzoeken bij gezonde proefpersonen die één enkele dosis kregen toegediend zijn de interacties tussen entacapon en imipramine en tussen entacapon en moclobemide onderzocht. Er zijn geen farmacodynamische interacties waargenomen. Een significant aantal patiënten met de ziekte van Parkinson is behandeld met een combinatie van levodopa, carbidopa en entacapon met verschillende werkzame stoffen, waaronder MAO-A-remmers, tricyclische antidepressiva, noradrenaline-heropname-remmers, zoals desipramine, maprotiline en venlafaxine en geneesmiddelen die door COMT worden gemetaboliseerd (bijvoorbeeld geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten, paroxetine). Er zijn geen farmacodynamische interacties waargenomen. Wanneer deze geneesmiddelen echter gelijktijdig met Stalevo worden gebruikt is voorzichtigheid geboden (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Andere werkzame stoffen: dopaminereceptorantagonisten (zoals sommige antipsychotica en antiemetica), fenytoïne en papaverine kunnen de therapeutische werking van levodopa verminderen. Patiënten die deze geneesmiddelen samen met Stalevo gebruiken, moeten zorgvuldig worden geobserveerd op een verlies van de therapeutische werking. Ten gevolge van de affiniteit van entacapon voor cytochroom P450 2C9 in vitro (zie rubriek 5.2) zou Stalevo mogelijk kunnen interfereren met werkzame stoffen waarvan het metabolisme afhankelijk is van dit iso-enzym, zoals S-warfarine. In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers naar de interactie bleek dat entacapon geen invloed had op de plasmawaarden van S-warfarine, terwijl de AUC van R-warfarine met gemiddeld 18% [BI90 11–26%] toenam. De INR-waarden namen gemiddeld toe met 13% [BI90 6–19%]. Daarom wordt controle van INR aanbevolen wanneer bij patiënten die warfarine gebruiken een behandeling met Stalevo wordt gestart. Andere vormen van interactie: omdat levodopa de strijd met bepaalde aminozuren aangaat, kan de resorptie van Stalevo bij sommige patiënten die een eiwitrijk dieet volgen worden gestoord. In het maag-darmkanaal kunnen levodopa en entacapon chelaten vormen met ijzer. Daarom moet er tussen het gebruik van Stalevo en ijzerpreparaten een interval van minimaal 2-3 uur zitten (zie rubriek 4.8). In-vitro-gegevens: entacapon bindt aan humaan albumine bindingsplaats II, waaraan ook verscheidene andere geneesmiddelen binden, waaronder diazepam en ibuprofen. Volgens in-vitro-onderzoek wordt bij therapeutische concentraties van het geneesmiddel geen significante verdringing verwacht. Dus zijn er tot op heden geen aanwijzingen voor dergelijke interacties.

4.8 Bijwerkingen

a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gemelde bijwerkingen bij gebruik van Stalevo zijn dyskinesieën die voorkwamen bij ongeveer 19% van de patiënten; gastro-intestinale symptomen inclusief misselijkheid en diarree kwamen voor bij respectievelijk ongeveer 15% en 12% van de patiënten; spierpijn, skeletspierpijn en bindweefselpijn kwam voor bij ongeveer 12% van de patiënten en onschadelijke roodachtig-bruine verkleuring van de urine (chromaturie) kwam voor bij ongeveer 10% van de patiënten. Ernstige bijwerkingen als maagdarmbloedingen (soms) en angio-oedeem (zelden) hebben zich voorgedaan in klinisch onderzoek met Stalevo of entacapon in combinatie met levodopa/DDC-remmer. Ernstige hepatitis met voornamelijk cholestatische kenmerken, rabdomyolyse en maligne neuroleptisch syndroom kunnen optreden bij gebruik van Stalevo, hoewel geen gevallen zijn geïdentificeerd uit de gegevens van het klinisch onderzoek.

b. Tabellarische lijst met bijwerkingen

De volgende bijwerkingen, vermeld in tabel 1, werden zowel verzameld uit gepoolde gegevens van elf dubbelblinde klinische onderzoeken met in totaal 3 230 patiënten (1 810 behandeld met Stalevo of entacapon in combinatie met levodopa/DDC-remmer en 1 420 behandeld met placebo in combinatie met levodopa/DDC-remmer of cabergoline in combinatie met levodopa/DDC-remmer) als uit postmarketinggegevens sinds de introductie van entacapon op de markt voor het gecombineerde gebruik van entacapon met levodopa/DDC-remmer.

Bijwerkingen worden gerangschikt in volgorde van frequentie, de meest frequente eerst, gebruik makend van de volgende conventie: Zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1 000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10 000 tot < 1/1 000); zeer zelden (< 1/10 000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald, omdat geen geldige berekening kan worden afgeleid uit klinisch of epidemiologisch onderzoek).

Tabel 1. Bijwerkingen

Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: Anemie Soms: Trombocytopenie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: Lager gewicht*, verminderde eetlust*

Psychische stoornissen Vaak: Depressie, hallucinatie, verwarde toestand*, abnormale dromen*, angst, slapeloosheid Soms: Psychose, agitatie* Onbekend: Suïcidaal gedrag, dopaminedysregulatiesyndroom

Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: Dyskinesie* Vaak: Verslechterd parkinsonisme (bijv. bradykinesie)*, tremor, on-off-fenomeen, dystonie, mentale stoornis (bijv. geheugenstoornis, dementie), slaperigheid, duizeligheid*, hoofdpijn

Onbekend: Maligne neuroleptisch syndroom*

Oogaandoeningen Vaak: Wazig zien

Hartaandoeningen Vaak: Voorvallen als gevolg van ischemische hartziekte, anders dan een myocardinfarct (bijv. angina pectoris)**, onregelmatig hartritme

Soms: Myocardinfarct**

Bloedvataandoeningen Vaak: Orthostatische hypotensie, hypertensie Soms: Maagdarmbloeding

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: Dyspneu

Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: Diarree*, misselijkheid* Vaak: Obstipatie*, braken*, dyspepsie, pijn en onaangenaam gevoel in de buik*, droge mond* Soms: Colitis*, dysfagie

Lever- en galaandoeningen Soms: Abnormale leverfunctietest* Onbekend: Hepatitis met voornamelijk cholestatische kenmerken (zie rubriek 4.4)*

Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: Huiduitslag*, hyperhidrose Soms: Verkleuringen, andere dan van urine (bijv. huid, nagels, haar, zweet)* Zelden: Angio-oedeem Onbekend: Urticaria*

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak: Pijn aan spieren, skeletspieren en bindweefsel* Vaak: Spierspasmen, artralgie Onbekend: Rhabdomyolysis*

Nier- en urinewegaandoeningen Zeer vaak: Chromaturie* Vaak: Urineweginfectie Soms: Urineretentie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: Pijn op de borst, perifeer oedeem, vallen, loopstoornis, asthenie, vermoeidheid Soms: Malaise

*Bijwerkingen die hoofdzakelijk worden toegewezen aan entacapon of die in combinatie met entacapon frequenter voorkomen (met een frequentieverschil van minimaal 1% in de gegevens van klinisch onderzoek) dan bij alleen levodopa/DDC-remmer. Zie rubriek c.

**De incidentiepercentages voor myocardinfarct en andere bijwerkingen bij een ischemische hartziekte (respectievelijk 0,43% en 1,54%) zijn afgeleid uit een analyse van 13 dubbelblinde onderzoeken bij in totaal 2 082 patiënten die entacapon ontvingen en bij wie zich 'end-of-dose' motorische fluctuaties voordeden.

c. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Bijwerkingen die hoofdzakelijk worden toegewezen aan entacapon of die frequenter voorkomen in combinatie met entacapon dan met alleen levodopa/DDC-remmer worden in tabel 1, rubriek 4.8b, met een asterisk aangegeven. Sommige van deze bijwerkingen hangen samen met de verhoogde dopaminerge activiteit (bijv. dyskinesie, misselijkheid en braken) en deze bijwerkingen treden het vaakst bij de aanvang van de behandeling op. De ernst en frequentie van deze dopaminerge bijwerkingen nemen af indien de dosering levodopa wordt verlaagd. Van slechts weinig bijwerkingen is bekend dat ze rechtstreeks kunnen worden toegeschreven aan het werkzame bestanddeel entacapon, inclusief diarree

4.3 Contra-indicaties - Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. - Ernstige leverfunctiestoornis. - Nauwehoekglaucoom. - Feochromocytoom. - Gelijktijdige toediening van Stalevo en niet-selectieve monoamino-oxidaseremmers (MAO-A en MAO-B) (bijvoorbeeld fenelzine, tranylcypromine). - Gelijktijdige toediening van een selectieve MAO-A-remmer plus een selectieve MAO-B�remmer (zie rubriek 4.5). - Een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (MNS) en/of niet-traumatische rabdomyolyse.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van de combinatie levodopa/carbidopa/entacapon bij zwangere vrouwen. Bij dierexperimenteel onderzoek is reproductietoxiciteit van de afzonderlijke preparaten aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is onbekend. Tijdens de zwangerschap mag Stalevo niet worden gebruikt tenzij de voordelen voor de moeder zwaarder wegen dan de mogelijke risico's voor de foetus. Borstvoeding Levodopa wordt in de moedermelk uitgescheiden. Er zijn aanwijzingen dat de borstvoeding tijdens behandeling met levodopa wordt onderdrukt. Carbidopa en entacapon werden bij dieren in de melk uitgescheiden, maar het is niet bekend of ze ook bij mensen in de borstvoeding worden uitgescheiden. De veiligheid van het gebruik van levodopa, carbidopa of entacapon bij pasgeborenen is niet bekend. Tijdens de behandeling met Stalevo mogen vrouwen geen borstvoeding geven. Vruchtbaarheid In preklinisch onderzoek met alleen entacapon, carbidopa of levodopa werden geen ongewenste reacties op de vruchtbaarheid waargenomen. Er is geen vruchtbaarheidsonderzoek bij dieren verricht met de combinatie entacapon, levodopa en carbidopa.

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Volwassenen en ouderen

• Uw arts vertelt u precies hoeveel tabletten Stalevo u elke dag mag innemen.
• De tabletten mogen niet worden gespleten of in kleinere stukjes worden gebroken.
• U mag elke keer maar één tablet innemen.
• Afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert, kan uw arts een hogere of lagere dosis
  voorstellen.
• Als u Stalevo-tabletten van 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg of 150 mg/37,5 mg/200 mg gebruikt, neem dan per dag niet meer dan 10 tabletten in.

Raadpleeg uw arts of apotheker als u denkt dat het effect van Stalevo te sterk of te zwak is, of als u mogelijk bijwerkingen bemerkt.

Om de fles de eerste maal te openen: verwijder de schroefdop en duw vervolgens met uw duim op de verzegeling tot deze breekt.